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DPP-4与肝脏:一个尚待研究的新兴领域

DPP-4与肝脏-MSDP医默相通

2型糖尿病是以高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏为特征的长期代谢紊乱性疾病1。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制可归结为一个包括胰岛素抵抗、氧化应激和炎症在内的“多重打击学说”。2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗(IR)、肥胖、代谢综合征与NAFLD的关系尤为密切2

非酒精性脂肪肝(NAFLD)作为常见肝病常与2型糖尿病相伴-MSDP医默相通

引自 Nat Rev Endocrinol 2011;7(8):456-65

二肽基肽酶-4(DPP-4,也称为CD26)是一种包含766个氨基酸的膜蛋白,属于同源酶家族,可从多种底物(包括神经肽、趋化因子和肽类激素)切割N端二肽3。它在包括免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞在内的细胞表面以及在血浆中以可溶形式普遍表达4。肝脏是DPP-4高表达的器官之一,血浆中的一部分可溶性DPP-4可为肝脏来源5,6,7

有研究发现DPP-4(二肽基肽酶-4)与血浆凝血因子Xa(factor Xa)经血浆到达腹部,在那里共同作用诱导巨噬细胞向内脏脂肪组织浸润,诱发内脏脂肪组织(VAT)炎症和胰岛素抵抗8

肥胖触发肝细胞中DPP-4的生成和可溶性DPP-4的分泌-MSDP医默相通

引自 Ghorpade DS,etal.Nature.2018 Mar29;555(7698):673-677.

由上图可以看到,肥胖触发肝细胞中的Ca2+-CaMKII-ATF4途径,诱导DPP-4的生成和可溶性DPP-4(sol-DPP4)的分泌。可溶性DPP-4经血浆到达腹部激活脂肪组织巨噬细胞(ATM)中的CAV1-IRAK1-TAK1途径,其与脂肪组织巨噬细胞(ATM)中血浆凝血因子Xa(FXa)激活的PAR2-RAF1途径相结合,共同促进ERK1/2-NF-kB介导的炎症发生。内脏脂肪组织(VAT)炎症会加重葡萄糖耐受不良,使得脂肪和肝脏中的胰岛素信号受损以及出现高胰岛素血症。在脂肪组织巨噬细胞(ATM)中沉默CAV-1或PAR2的表达会抑制内脏脂肪组织(VAT)炎性,并改善其对胰岛素的反应,而它们分别介导DPP-4和FXa的作用。

一项中国地区的横断面研究显示,根据超声检查中脂肪变性的严重程度,各组间血浆DPP-4活性逐渐增加(趋势检验P<0.001)9(如下图)。

图1.血浆DPP- 4活性与非糖尿病人群超声肝脂肪变性严重程度的相关性

血浆DPP- 4活性与非糖尿病人群超声肝脂肪变性严重程度的相关性-MSDP医默相通

引自 Metabolism. 2017 Aug;73:125-134 数据表示为均值±SD

Pearson相关分析显示,血浆DPP-4活性与天门冬氨酸氨基转移酶(AST)(r=0.228,P<0.001)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)(r=0.329,P<0.001)、谷氨酰转移酶(GGT)(r=0.253,P<0.001)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)(r=0.242,P<0.001)、氧化应激指标参数(硝基酪氨酸(r=0.167,P<0.001)、8-异前列腺素f2a(r=0.215,P<0.001))和炎症指标(白细胞介素-6(r=0.312,P<0.001)、C反应蛋白(r=0.276,P<0.001))呈正相关。对性别、年龄和BMI进行校正后,这些相关性仍然具有统计学意义。(如下表)

表1.DPP4 活性与代谢指标的关系

DPP4 活性与代谢指标的关系-MSDP医默相通

a 根据DPP4活性相关Pearson`s 相关性分析得出的P值;b 根据年龄、性别和BMI校正后的DPP4活性相关Pearson`s 相关性分析得出的P值。

多因素回归分析显示,在血浆DPP-4活性的上四分位数中,NAFLD的比值比显著高于下四分位数。在对年龄、性别、体重指数(BMI)、现时吸烟情况、休闲体能活动、收缩压和甘油三酯进行校正后,NAFLD的比值比为3.20(1.87,5.48)。更重要的是,进一步调整胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),8-异前列腺素f2a (8-iso-PGF2a)和C反应蛋白(CRP)后,血浆DPP4活性与NAFLD之间的相关性尽管有所减弱,但仍保持统计学显著性[ OR:1.88,(1.04-3.37),P=0.035]。(如下图)

表2. DPP4活性和NAFLD相关性的逻辑回归分析结果

DPP4活性和NAFLD相关性的逻辑回归分析结果-MSDP医默相通

模型1:粗略模型;模型2:模型1+年龄+性别+BMI+目前吸烟情况+娱乐+锻炼时间+SBP+TG;模型3:模型2+HOMA-IR;模型4:模型3+8-iso-PGF2a;模型5:模型4+CRP。

将血浆DPP-4活性升高作为一种新型生物标志物,甚至是预防和治疗非糖尿病人群非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的合适治疗靶点,是一个尚需进一步研究证明的新兴领域。

撰稿:李强 编辑:陈静雅

参考文献

1. "Causes of Diabetes". NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. June 2014. Archivedfrom the original on 2 February 2016. Retrieved 10 February 2016.

2. Firneisz G.Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: the liverdisease of our age? World J Gastroenterol. 2014 Jul 21;20(27):9072-89.

3. Zhong J, Rao X, Rajagopalan S. Anemerging role of dipeptidyl peptid0.184ase 4 (DPP4) beyond glucose control:potential implications in cardiovascular disease. Atherosclerosis2013;226:305–14.

4. Matteucci E, Giampietro O.Dipeptidyl peptidase-4 (CD26): knowing the function before inhibiting theenzyme. Curr Med Chem2009;16:2943–51.

5. Itou M, Kawaguchi T, Taniguchi E, Sata M.Dipeptidyl peptidase-4: a key player in chronic liver disease. World JGastroenterol 2013;19:2298–306.

6. Firneisz G, Varga T,Lengyel G, Feher J, Ghyczy D,Wichmann B, et al. Serum dipeptidyl peptidase-4 activity in insulin resistantpatients with non-alcoholic fatty liver disease: a novel liver diseasebiomarker. PLoS One2010;5:e12226.

7. Blaslov K, Bulum T, Knezevic-CucaJ, Duvnjak L.Fasting serum dipeptidyl peptidase-4 activity is independently associated withalanine aminotransferase in type 1 diabetic patients. ClinBiochem2015;48:39–43.

8. Ghorpade DS, Ozcan L, Zheng Z, Nicoloro SM,Shen Y, Chen E, Blüher M, Czech MP, Tabas I.Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulinresistance. Nature. 2018 Mar 29;555(7698):673-677.

9. Zheng T, Chen B, Yang L, Hu X, Zhang X,Liu H, Qin L. Association of plasma dipeptidyl peptidase-4 activity withnon-alcoholic fatty liver disease in nondiabetic Chinese population.Metabolism. 2017 Aug;73:125-134.

10. Nat Rev Endocrinol 2011;7(8):456-65

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