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高血压治疗药物新进展



抗高血压药物研发和审批始于20世纪50年代初,在80年代和90年代达到顶峰,在21世纪开始减少。目前为止,FDA已经审批了130多种降压药物。但大约一半的高血压患者经现有的降压药物治疗后,血压仍不能达标。而近期的里程碑式研究和新的美国、加拿大、澳大利亚和欧洲高血压指南都推荐更加严格的血压控制,因此,我们迫切地需要一些更为有效的降压治疗策略。近年来,人们开始注重研发复方制剂,以期通过提高患者对处方药物的依从性而提高血压控制率;同时基于新的分子靶点的发现也在进一步研发具有前景的新型药物。


 
 
 

01

 

联合治疗

患者对处方药物的依从性差是血压控制不佳的常见原因[1]。在启动降压药物治疗后,40%的患者在2年内停止药物治疗,61%的患者在10年内停止药物治疗[2]

从这些数据可见,对于大多数患者而言,在长期、有效的血压控制和当前指南的推荐之间还存在很大的差距。因此,许多正在进行的降压治疗研究致力于开发固定复方制剂,以期通过提高患者药物依从性而改善血压控制情况。

目前,有16种固定复方制剂正在进行高血压及相关合并症治疗的临床试验[3] (表-1)。这些药物中,四种复方制剂含有3种或3种以上的药物,并且大多数复方制剂含有一种ACE抑制剂或ARB以及一种钙通道阻滞剂(CCB)和/或噻嗪类利尿剂。

表-1 实验中的降压药物

Ang:血管紧张素;AT2 receptor :血管紧张素受体2;ACE2:血管紧张素转化酶2、 ARB:血管紧张素受体1阻滞剂;ACE:血管紧张素转化酶;CCB:钙离子通道阻滞剂

*本表摘自: Jared Davis et, al. Novel Medical Treatments for Hypertension and Related Comorbidities. Current Hypertension Reports (2018) 20:90

复方制剂通过减少药片数量来提高患者依从性,从而改善血压控制。已有多项研究评估了复方制剂的成本效益,结果发现其成本效益优于同时使用各种单药[4,5]。但是,迄今为止,复方制剂的应用仍不够广泛,这和制药行业对其不够关注、临床医师存在担忧以及对多靶点复方制剂药物的宣传不够有关。

 
 
 

02

 

盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)

盐皮质激素受体(MR)排列于集合管内,在肾皮质高度表达,经醛固酮激活后促进钠水的重吸收,从而增加血容量,引起血压升高。此外,心脏和血管组织中的肾外MR激活后会刺激NADPH氧化酶,通过释放氧化应激物而导致内皮损伤。

Finerenone是一种最新的MRA,正在高血压、心力衰竭和糖尿病肾病患者中进行相关的临床试验。与其它MRAs相比,Finerenone的结构与类固醇激素的相似性低,因此不会产生与螺内酯类似的副作用[6],如男性乳房发育、勃起功能障碍以及女性月经失调等。

logo-heart盐皮质激素受体拮抗剂耐受性研究(ARTS)探讨了finerenone与安慰剂和螺内酯相比在HFrEF 和 CKD患者中的疗效。研究显示,Finerenone组的血清钾浓度明显更低于螺内酯组,并且更好地保存了肾小球滤过率。但是,与安慰剂相比,finerenone 并未降低受试者的收缩压(SBP, 次要终点)。

logo-heart盐皮质激素受体拮抗剂研究 - 心衰(ARTS-HF)是一项随机、双盲、多中心研究,纳入了1286例合并糖尿病和/或CKD的恶化型心力衰竭患者,比较finerenone 和依普利酮的疗效[7]。结果表明,与依普利酮相比,finerenone 组的全因死亡率、心血管疾病住院率和心衰急诊就诊率均显著降低。

logo-heart盐皮质激素受体拮抗剂-糖尿病肾病研究(ARTS-DN)比较了finerenone 和安慰剂在糖尿病肾病、尿蛋白升高且已经接受了一种ACE抑制剂或ARB治疗的患者中的疗效[8]。与安慰剂相比,finerenone治疗降低了患者的尿白蛋白/肌酐比(最高剂量时下降达38%),并且finerenone治疗未引起GFR的明显下降。

综上所述,目前并没有强有力的证据证明finerenone可降低血压,但目前研究表明finerenone 可能是糖尿病和非糖尿病CKD以及心力衰竭的一种有效治疗手段。两项评估finerenone 在糖尿病肾病患者中疗效的III期临床试验(FIGARO-DKD和 FIDELIO-DKD)正在进行之中,预计在2020年以前完成[3]

 
 
 

03

 

经典RAS 通路及RAS反向调节通路

RAS反向调节通路的发现为研究人员提供了研发降压药物的新靶点[9] (图-1),主要聚焦于研发能上调并活化RAS反向调节通路中多种介质的药物。经典的RAS通路通过一系列级联反应而导致血管收缩、氧化应激和容量增加,进而引起血压升高和靶器官损害,而RAS反向调节通路在几个主要环节阻断了这种级联反应,导致血管扩张、氧化应激下降以及利尿作用,从而降低血压(图-1)。因此,RAS反向调节通路已成为研发降压和预防相关靶器官损害药物的一个靶点[10,11]。虽然这些新的疗法尚未获得FDA审批,但自从2015年以来,已有许多药物进入临床实验阶段。

ACE2/Ang(1-7)/MAS受体轴是RAS反调节通路的主要组成部分(图-1)。ACE 2是一种羧肽酶,可将AngII水解为Ang(1-7)[12],还可将血管紧张素I水解为Ang(1-9)。ACE2 与Ang II的亲和力比Ang I要高出400倍,所以Ang(1-7)是ACE2 活化的主要产物。Ang(1-7)可激活位于哺乳动物睾丸、大脑以及肾脏和心脏的G蛋白偶联Mas受体, 该受体可拮抗Ang II与AT1受体的结合,并激活NO合成酶,促进NO的释放,从而扩张血管并减轻氧化应激,最终降低血压下降以及减轻血管内皮损伤和靶器官损害。

图-1经典RAS和RAS反向调节通路以及药物治疗靶点

*图片摘自: Jared Davis et, al. Novel Medical Treatments for Hypertension and Related Comorbidities. Current Hypertension Reports (2018) 20:90
1
重组人ACE2

利用具有降压和血管保护作用RAS反向调节通路,人们研发了重组人ACE2(rhACE2)以促进Ang II生成Ang(1-7)。一项随机、双盲、安慰剂对照研究,给27名健康受试者静脉内注射不同剂量rhACE2 [13],结果显示,与安慰剂相比,rhACE2治疗显著降低了受试者的血清Ang II水平,升高了Ang(1-7)水平。但Ang(1-7)的升高,并未对血压带来影响。虽然多项研究表明ACE2 和 rhACE2 可降低血Ang II水平,但仍需更多的研究以证明这种Ang II的降低是否可实现降低血压、治疗ARDS、保护心脏的作用。下一步的研究方向还包括rhACE2对 Ang II诱导的血管收缩、纤维化和炎症反应相关的其它一系列病变的潜在治疗作用。

2
血管紧张素(1-7)类似物

Ang(1-7)是RAS反向调节通路中的主要作用因子,现已成为高血压治疗领域的一个研究靶点。早期的动物模型发现Ang(1-7)可改善高血压个体的血压以及代谢综合征,例如通过提高胰岛素敏感性和减轻氧化应激而控制血糖和血脂[14, 15]。近期的研究还表明Ang(1-7)可通过抑制氧化应激、炎症和纤维化/病理性重构,而对高血压、心脏重构、心力衰竭和肾病产生有利影响[16-20]。但由于Ang(1-7)的体内半衰期短,开展相关的临床研究较为困难。直到最近才有多项I期临床试验开始评估Ang(1-7)对血压、代谢综合征和其它CV指标的影响。这些研究预计会在2018年底之前完成[3]

基于Ang(1-7)在动物模型中有效地降低了血压,Ang(1-7) 类似物(包括AVE 0991 和CGEN 856S)已成为未来高血压治疗中的潜力药物。这些Ang(1-7) 类似物是选择性Mas受体的激动剂,具有类似于Ang(1-7)的降血压和心脏保护效果。

3
AT2 受体激动剂

RAS反向调节通路中的AT2受体激活后,可扩张血管,抑制心肌肥大/增生和纤维化(图1)。基于AT2受体激活后可以降低血压的假设,已研发出首个非肽类AT2R激动剂—化合物21(C21)。虽然C21在高血压大鼠模型研究中未观察到明确的降压效果,但已有研究表明C21对高血压诱导的靶器官损害(包括大鼠中的血管硬化和心肌纤维化)具有保护作用[21-25]。最近的研究还发现C21可有效延缓1型和2型糖尿病动物模型中的CKD进展[26]

 
 
 

04

 

中枢作用的氨肽酶抑制剂

氨肽酶A(APA)通过水解大脑中血管紧张素Ⅱ的N-末端天冬氨酸残基而将其转化为血管紧张素III。Ang III可增强交感神经系统活性,释放精氨酸加压素,进而升高血压。因此,作为潜在的降压治疗靶点,APA日渐受到关注。RB150是一种口服APA抑制剂,可通过高血压大鼠的血脑屏障抑制APA。QUID-HF研究是一项正在进行的、多国参与的II期临床试验,比较了QGC001(RB150)和安慰剂在NYHA II-III级HF患者中的疗效。研究的主要终点是NT-proBNP 和血压的变化,预计该试验在今年年底结束。QGC001最近已被更名FIRIBASTAT,目前正在作为一种降压药物进行一项更大型的IIa期临床试验 (NEW-HOPE)[3]

 
 
 

05

 

血管活性肠肽受体激动剂

血管活性肠肽(VIP)存在于中枢神经和肠神经系统中,与G蛋白偶联受体VPAC1和VPAC2结合后,可产生正性肌力和血管舒张作用[27]。因此,人们将VIP作为一种治疗高血压、肺动脉高压和心力衰竭的研究靶点。

PB1046(Vasomera)是一种合成的VIP类似物,可选择性与VPAC2受体结合,因此其肠道副作用轻微。两项随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验(NCT 01873885,NCT 01523067)评估了PB1046 在原发性高血压患者中的安全性和耐受性,研究已完成但结果尚未公布。一项随机、双盲、安慰剂对照的IIa期临床试验,评估了PB1046 在Duchenne肌营养不良导致心功能不全患者以及稳定型HFrEF患者中的疗效,目前,该研究已完成了入组 (NCT 02808585)。

 
 
 

06

 

肠道Na+/H+ 交换体3抑制剂

Na+/H+ 交换体3(NHE3) 表达于肠道上皮细胞,在肠道钠吸收中发挥了重要作用,而钠平衡在血容量改变和高血压的发生中起了至关重要的作用,因此,抑制NHE3已成为高血压及其并发症治疗中的一个研究靶点[28,29]

Tenapanor 是一种NHE3抑制剂,口服后可有效抑制肠道的钠吸收,但其本身并不经过肠道吸收[30]。Tenapanor已经在大鼠模型中显示出降低血压、减少蛋白尿和防止左室肥厚的疗效,在与依那普利合用时还具有额外的降压效果。

 
 
 

07

 

L型钙通道阻滞剂/内皮素A/B2受体拮抗剂

血管平滑肌细胞上L型钙通道的钙内流是影响血管张力和血压的一个主要因素。使用钙通道阻滞剂阻断L型钙通道可有效降低高血压受试者的血压。内皮素-1(ET-1)与A型和B2型受体结合时是一种强效的血管收缩剂和炎症介质。与此相反,ET-1与B1受体结合时具有血管扩张和抗炎效应。

sargachromenol-D作为L型钙通道阻滞剂和内皮素A/B2受体拮抗剂发挥双重作用,现已证实,在动物实验中可以有效降低血压。但其在人类高血压治疗中的作用仍需要进一步的研究证实。

 
 
 

08

 

哇巴因抑制剂

哇巴因结合Na+/K+ ATP酶,启动信号转导级联,激活胞质酪氨酸激酶(cSRC),导致血管炎症和活性氧簇的产生[31],cSRC的长期激活可导致高血压和HF。哇巴因本身亦可抑制Na+/K+ ATP酶活性,抑制Na+ 和K+ 的流动,增加血管阻力,导致啮齿类动物出现高血压[32],因此,哇巴因抑制剂可能是治疗高血压和心血管疾病的一种有效药物。

Rostafuroxin是一种拮抗哇巴因活性的药物,在大鼠模型中,已被证实能降低收缩压、易化阻力血管中内皮介导的血管舒张、增加一氧化氮的生成并减轻氧化应激[33]

 
 
 

09

 

高血压疫苗

作用于RAS系统的高血压疫苗研发可追溯至50年代,研发的第一个肾素疫苗,虽然在动物研究中有效降低了血压,但也诱发了肾脏的自身免疫疾病。之后,人们开始研发针对AngI和AngII的疫苗。近年来,几种作用于RAS的疫苗已被证实能在大鼠和小鼠体内产生抗AngII抗体,但仍有很多问题阻碍了这些药物应用于临床实践之中,例如降压效果不明显。作用于AT1受体的疫苗也在研发进行中。心血管疾病治疗疫苗的研发是一项非常具有挑战性的任务,但如果研发成功,将会对临床治疗、社会以及经济方面产生巨大的影响[34]

结语

近年来证据表明,高血压患者降压达标获益,推进了心血管疾病治疗的进展。单片复方制剂(FDCPs)、创新治疗药物等已为高血压治疗提供了多种途径。尽管近年来鲜有获批用于临床的降压治疗,本文所述药物及疫苗仍为未来治疗提供了更多可能的选择,以期缩小更为严格的降压目标值与尚不理想的血压达标率之间的差距。

*本文整理自文献:Jared Davis et, al. Novel Medical Treatments for Hypertension and Related Comorbidities. Current Hypertension Reports (2018) 20:90

编辑整理:安英华 吴艳华 侯杰

提示:参考文献列表请滚屏查看

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