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骨关节炎疼痛的机制

骨关节疼痛的机制-医默相通MSDP

 

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骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是最常见的慢性关节疾病,并且是为数不多的慢性的与衰老相关的疾病之一,该病尚无有效的根治方法。OA可累及小、中、大关节,但就疼痛性疾病而言,膝关节是最常受累的关节,在年龄为60岁以上的男性和女性中,有多达八分之一的人群存在症状性膝关节OA的证据。

疼痛是OA的主要症状,也是患者寻求治疗的主要原因。OA的疼痛通常可因为关节使用而加重,经休息而得到缓解。疼痛通常倾向于局限于受累关节,但也可能发生在关节以外,例如,部分髋关节炎患者的大腿/膝部有时会出现疼痛。随着疾病的进展,包括疼痛在内的症状往往会间歇性加重且发作频率逐渐增加。

 

 
OA的结构变化

OA的特征性病理特征是关节软骨丢失,该特征在普通X线片上常被认为关节间隙缩小。软骨丢失和关节破坏与尝试修复造成的新骨形成以及软骨下硬化,这些与骨赘的发生有关。随着更详细影像学研究的开展,特别是磁共振成像(MRI)的出现,OA目前被认为是一种累及所有关节的疾病,包括韧带、半月板、滑膜(滑膜炎)和关节囊。MRI研究还显示软骨下边界有囊肿和骨髓病变(BMLs)等骨骼结构异常的证据。

 

 
关节内的伤害性感受器

在多个OA累及的关节结构中存在痛觉传入神经元(伤害感受器),包括骨膜、软骨下骨、韧带、半月板和滑膜。尽管软骨丢失是一个重要的结构特征,但由于其不具有神经支配,因此不能成为轻、中度疾病的直接疼痛源。体内研究证实了这一点。例如,在一项研究中,骨科医生进行了关节镜检查,仅关节周围的软组织被麻醉,关节内的探针提示软骨的探针并不疼痛。在更严重的疾病中,骨软骨连接处可能出现神经血管侵犯并可能导致疼痛。

 

 
疼痛-关节结构关系的证据

寻找OA关节内结构改变与膝关节疼痛相关证据的方法之一是对伴或不伴有疼痛的患者进行MRI扫描,以确定哪些结构改变与疼痛相关。此类研究的数据表明,疼痛与许多结构性因素有关,包括骨髓病变、滑膜增厚(滑膜炎)、膝关节积液,以及包括滑囊炎在内的关节周围病变(尽管后者并不常见)。其他一些结构异常也被认为可促进疼痛的发生。下文依次列出此类结构异常:


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骨髓病变 

骨髓病变(BMLs)是软骨下骨下方边界模糊的病变,在多达80%的症状性OA患者的MRI上可观察到此类病变。从组织病理学角度而言,骨髓病变以脂肪坏死、局限性骨髓纤维化和骨小梁的微骨折为特征,这些现象与活跃的骨重建及修复有关。这些病变发生于应力增加的部位,例如膝关节对线不良的部位,它们几乎可以代表局部高负荷的骨骼损伤。在MRI研究中,伴有疼痛OA膝关节比非疼痛的膝关节中发生骨髓病变的频率更高。来自多项前瞻性OA研究的数据表明,这些病变大小的变化与膝关节疼痛的变化存在相关性,提示这些病变可能是疼痛的原因。还有证据表明,减少膝关节OA负荷的针对性干预与骨髓病变减少和膝关节疼痛减轻间存在关联。这些数据提供了极佳的证据支持,即骨髓病变是OA中疼痛的原因之一。骨髓病变引起疼痛的机制尚不明晰,但它可能与软骨下微骨折的发生存在部分相关性。


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滑膜炎 

在关节镜检查中,约50%的疼痛性OA患者膝关节中可见滑膜炎,MRI检查中可见的患者比例更高。Loeuille比较了症状性膝关节OA患者滑膜的MRI、组织学和关节镜检查的表现,发现MRI成像上滑膜增厚的程度与关节外科医师对滑膜炎的肉眼评分高度相关(r=0.58)。厚度也与炎症细胞浸润至滑膜下表层有关(r=0.46)。滑膜炎在膝关节疼痛中作用的进一步支持性证据来源于120例关节内类固醇注射(80mg)前后进行对比增强扫描的男性和女性患者的类固醇治疗开放性试验。2周后,与无治疗反应的患者相比,疼痛有所缓解的患者中,滑膜炎的减少更为显著;此外,随后6个月内疼痛复发的患者中,疼痛强度和滑膜组织体积均有所增加。滑膜炎介导疼痛的确切机制尚不明晰,但滑膜炎可能通过介导致敏或激活感觉神经的细胞因子/炎症介质,或通过增厚的滑膜、积液或两者对伤害感受器的机械刺激而发挥作用。


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其他 

软骨是非神经性的,无疼痛纤维,因此软骨的变化与疼痛的发生之间无直接联系;纵向研究也证实了这一点,这表明软骨缺失与疼痛缓解之间的关联极不显著(若有关联)。然而,有研究表明,软骨剥脱至骨骼(伴有软骨下骨板暴露)的病变与膝关节OA患者的膝关节疼痛的发病率与患病率之间存在相关性。关节皮质变平或凹陷的骨骼磨损与疼痛有关,尽管它经常伴随包括骨髓病变在内的其他OA特征(与疼痛相关的)发生。

 

 
神经元通路和疼痛信号的处理

OA关节中的伤害感受器可能受到各种有害性刺激,包括物理/机械或化学刺激,以及炎症介质(如缓激肽和前列腺素E2)。刺激周围神经末梢上的伤害感受器后产生的动作电位通过无髓鞘的C神经纤维和有髓鞘的Aδ纤维传递。疼痛传入纤维将疼痛信号从关节传递至发生突触处理的脊髓,随后在上行通路中传递至丘脑和躯体感觉皮层的高级中枢。脊髓中的下行纤维也有助于调节疼痛传入信号。对损伤、炎症或其他伤害性刺激的反应中,局部神经兴奋和信号传递的阈值可能降低,并导致外周伤害感受器的反应性增加,该现象被称为“外周敏化”。与外周敏化相似,中枢神经系统疼痛通路(包括那些控制下行抑制的通路)可能受到源于关节的炎性细胞因子对背根神经节的持续刺激,并导致中枢敏化。有证据表明,外周和中枢敏化是OA疼痛的来源。疼痛敏化倾向于在疾病的后期发生,并可能阐明OA疼痛后期更加严重并持续发生的原因。疼痛敏化也可以解释为何有些患者可能对标准的镇痛治疗(和度洛西汀等中枢活性药物)耐药性更显著的原因。

 

 

 小  结  

 
 
 
 

OA是包括骨、软骨和滑膜在内的整个关节的疾病。一直以来,MRI是用于了解症状性OA患者疼痛潜在结构相关性的一项极富价值的工具,采用MRI的观察和干预研究数据有助于阐明滑膜炎症(滑膜炎)和骨髓病变在疼痛中的相关作用。此外,还有证据表明,膝关节相关神经通路或中枢神经系统内神经的敏感性改变可能是OA持续性疼痛的原因。OA的治疗中,目前应用的止痛药物由于疗效或副作用存在而受到限制。识别个别患者的疼痛原因可能有助于制定对患者更具针对性的治疗,以减轻症状并改善功能。

 

参考文献:

Syx, D., et al. (2018). Peripheral Mechanisms Contributing to Osteoarthritis Pain. Current rheumatology reports, 20(2), 9.

 

编辑:徐倩   审核:高蕾

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