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弥漫性高级别胶质瘤H3 K27M突变型的诊断说明与预后

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cIMPACT-NOW更新(2):弥漫性中线胶质瘤H3 K27M突变型的诊断说明1

随着WHO分类更新,脑肿瘤分类发生重大变化。为了在WHO更新期间为诊断医生提供指导方针,并促进未来的WHO分类更新,成立了cIMPACT-NOW(中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟——非官方WHO)。自2016年创立以来,cIMPACT-NOW(简称cIM-PACT)共组建了三个工作委员会,以应对持续更新的分类和分级挑战。除解决NOS(未另行说明)后缀使用的相关问题外,工作委员会三还明确了以下病种的诊断标准:弥漫性中线胶质瘤H3 K27M突变型;弥漫性星形细胞瘤IDH突变型;和间变性星形细胞瘤IDH突变型。本文报告了cIMPACT对弥漫性中线胶质瘤H3 K27M突变型病种诊断标准的建议说明。

弥漫性中线胶质瘤H3 K27M突变型
 
 


弥漫性中线胶质瘤H3K27M突变型被定义为“在中枢神经系统中线部位发生的高级别浸润性胶质瘤伴有星形胶质细胞分化特征并发生H3F3A或HIST1H3B/C上K27M突变的肿瘤类型”。

在过去几年中,也有报告表明多种非弥漫性中线胶质瘤发生H3 K27M突变,包括室管膜瘤、毛细胞型星形细胞瘤、儿童弥漫性星形细胞瘤和神经节胶质瘤。

在WHO蓝皮书CNS肿瘤的第58页中,“突变谱”部分指出:

测序研究已经鉴定出组蛋白编码基因H3F3A,HIST1H3B和HIST1H3C在K27位频发杂合突变见于脑桥(约80%),丘脑(约50%)和脊髓(约60%)的高级别弥漫性胶质瘤中。在大脑内,这些突变仅见于弥漫性中线胶质瘤中。

鉴于有其他肿瘤发生这些突变(例如毛细胞型星形细胞瘤,室管膜瘤)的报道,因此本节中的“仅”一词的表述是错误的,不能将其他肿瘤归入弥漫性中线胶质瘤,H3 K27M突变型这一类型。

H3 K27M免疫组化结果需谨慎解读;尤其要注意识别肿瘤细胞的核染色阳性,与巨噬细胞和/或小胶质细胞胞浆染色的鉴别。另一种用于指导这类肿瘤诊断的抗体为H3 K27me3(三甲基化型)。然而,H3 K27me3免疫组化只可与H3K27M免疫组化结合使用,因为H3 K27me3表达缺失本身不具有特异性。

 cIMPACT工作委员会3对以下两种诊断情况做了阐述:

  • 诊断弥漫性中线胶质瘤H3 K27M突变型,肿瘤应为弥漫性、中线、胶质瘤且H3 K27M突变型。不符合所有这四种特征的肿瘤不应诊断为弥漫性中线胶质瘤H3 K27M突变型,即使该肿瘤存在H3 K27M突变。
  • IDH突变的弥漫性胶质瘤,如果免疫标记ATRX核表达缺失和/或p53广泛且强阳性者,不需1p/19q检测即可诊断为弥漫性星形细胞瘤,IDH突变型(WHOⅡ级)或间变性星形细胞瘤,IDH突变型(WHOⅢ级)

弥漫性高级别胶质瘤H3 K27M突变型(与肿瘤部位无关)预后不良2

该文章回顾了儿科肿瘤和血液学会[GPOH]的HIT-HGG数据库,纳入了85例儿童弥漫性中线胶质瘤,并从中获取了儿科HGG/DIPG中连续5次临床试验的综合临床、病理和放射学资料。

结果:

本研究的结果扩展了我们目前对儿童弥漫性中线胶质瘤表型谱的相关认识。H3.3 K27M突变的发生率在脑桥肿瘤中最高,其次是丘脑和脊柱,该结果与既往的研究结果一致。

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图1. 85例(包括8例<3岁)的弥漫性中线胶质瘤患儿中H3K27突变的分布

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图2. (A) OS 76例年龄>3岁弥漫性中线胶质瘤患儿,按照H3 K27突变状态进行比较(*1例患者的生存数据缺失)。(B)OS H3 K27M突变胶质瘤与仅H3 K27-野生型胶质母细胞瘤WHO IV级的比较。

H3 K27M突变胶质瘤的生存情况与所有解剖部位的不良预后(大致相同)相关(图3)。研究队列中,携带H3.1和H3.3 K27M突变患儿生存率相当(中位OS,H3.1 K27M DMGIV中为0.72±0.18年 H3.3 K27M DMGIV中为1.1±0.09年。

神经病理学肿瘤分级(例如,WHOⅢ、Ⅳ级)对H3 K27M突变胶质瘤的生存率无明显影响。

图3. OS 根据解剖肿瘤位置,诊断为弥漫中线胶质瘤H3 K27M突变型的61例患儿(>3岁)

图4. OS根据组织病理学肿瘤分级(如WHO Ⅲ级vs WHO Ⅳ级)诊断的56例弥漫中线胶质瘤H3 K27M突变型(DMGIV)患儿

多因素分析证实H3 K27M突变是OS的唯一独立预测指标(P=0.009)。

儿童HGG手术切除范围已明确是生存预测因素。但本研究未在H3 K27M突变胶质瘤患者队列中证实该项假设,仍需进一步临床研究来证实此结论。假设认为,DMGIV中,疾病的临床行为可能与分子学特征而非已知H3野生型儿童HGG的特征的关联更为密切,因此,具有手术并发症高风险的扩大切除应严格地限制于DMGIV而非其他儿童HGG中。

这些结果证实,将弥漫性中线胶质瘤H3 K27M-突变体作为与WHO IV级相对应的独特病种具有其临床意义,预后非常差。

在H3 K27M突变肿瘤中,解剖中线位置、组织病理学分级和肿瘤切除范围均不影响患者生存。

参考文献

1. Louis, D.N., Giannini, C., Capper, D. et al. cIMPACT-NOW update 2: diagnostic clarifications for diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant and diffuse astrocytoma/anaplastic astrocytoma, IDH-mutant. Acta Neuropathol (2018) 135: 639.

2. Michael Karremann, Gerrit H Gielen, Marion Hoffmann,et al. Diffuse high-grade gliomas with H3 K27M mutations carry a dismal prognosis independent of tumor location, Neuro-Oncology, Volume 20, Issue 1, 10 January 2018, Pages 123–131

审核:晁帆   编辑:张小艳

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