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DPP-4抑制期间对老年2型糖尿病患者低血糖时胰高糖素响应的作用:一项随机、安慰剂对照研究

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1、简介

 
 

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口服降糖药在糖尿病的治疗中占有很重要的地位,目前已有的口服降糖药包括双胍类、磺脲类(SU)、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类(AGi)、噻唑烷二酮类(TZD)、二肽基肽酶-4抑制剂类(DPP-4i)、钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类(SGLT-2i)。其中,DPP-4抑制剂作用机制独特,自从2006年全球第一个DPP-4抑制剂上市以来,该类药物的研究和临床应用有了飞速的发展,其低血糖风险较低,不增加体重,心血管安全性良好。这些特点在老年患者降糖用药中具有重要意义,因老年糖尿病患者发生低血糖的风险相对增加且对低血糖的耐受性较差,更容易出现不良后果,故DPP-4抑制剂可成为老年人群在安全性良好的前提下进行有效降糖治疗的优选之一。

预防低血糖的发生是降糖治疗中不可忽视的一环,较低的低血糖风险与低血糖期间保留的胰高糖素反馈调节有关。因此,对于老年患者的降糖治疗更应尽量避免损害低血糖时的胰高糖素应答。

本研究旨在探讨DPP-4抑制剂对老年(>65岁)2型糖尿病患者低血糖时胰高糖素反馈调节的作用。

2、方法

 
 

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2.1 研究人群与研究设计

 
 

本研究为一项在接受稳定剂量的二甲双胍治疗的老年(≥65岁)2型糖尿病患者中进行的单中心、双盲、随机、安慰剂对照交叉研究。

纳入人群由年龄超过65岁、抗体阴性、基线HbA1c 42-67mmol/mol (6.0%-8.3%)的2型糖尿病患者构成。排除标准:1型糖尿病,在研究开始前3个月内使用除二甲双胍之外的其他降糖药物治疗,研究开始前2周曾发生严重低血糖,研究开始前4周发生急性感染,严重肝病或有胰腺炎病史,过去3个月内曾献血超过500 mL或在研究开始前2个月应用生长激素或口服类固醇治疗。

筛选访视后,符合条件的患者随机接受DPP-4抑制剂100 mg一天一次或安慰剂片剂一天一次,治疗4周。由药房进行随机化。在第28天进行钳夹试验(见下),随后,停用研究药物进入4周的洗脱期。随后4周两组对调使用实验药物,于第28天结束时进行第二次钳夹试验。因此,所有的患者在随机交叉设计下,均接受了4周DPP-4抑制剂治疗及安慰剂治疗。

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图1: 实验设计

引自:Diabetes Obes Metab. 2018 Aug;20(8):1911-1920.

 
 
 

2.2 钳夹步骤

 
 

图2总结了试验步骤,系由一个标准的早餐摄入,继以两步高胰岛素低血糖钳夹及后续午餐构成。空腹过夜后,于肘前静脉置管并进行基线(空腹)血采样(时间:-20分钟)。给予研究药物,15分钟后(时间:0)进食早餐并于15分钟内完成。于120分钟时,开始高胰岛素低血糖钳夹试验。患者接受10分钟胰岛素输注(Actrapid;NovoNordisk, Bagsvaerd, Denmark),其输注速率取决于空腹血糖浓度,确保患者间血糖水平的降幅基本相似,不受空腹血糖影响,这对于钳夹操作标准化并确保每位患者在同一时间点出现胰高糖素应答非常重要。另外,不同的输注速率导致不同的患者中出现了不同的外源性胰岛素水平,但据既往研究,在低血糖钳夹过程中,即时在6倍胰岛素水平差异下,胰岛素水平的不同并不影响胰高糖素或其他反向调节因子的反馈调节应答。于胰岛素输注开始后4分钟,根据血糖水平,以不同速率开始葡萄糖输注(200 mg/mL),血糖水平采用葡萄糖脱氢酶法(HemoCue AB, Àngelholm, Sweden)在床旁以每5分钟的频率进行监测,目标血糖分别为3.5与3.0 mmol/L,维持时间均为30分钟。在以3.0mmol/L为目标血糖钳夹结束后,停止胰岛素输注,进食午餐。早餐前后、钳夹操作前后采集血样进行血糖、胰高糖素、活性GIP、活性GLP-1测定。

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图2: 钳夹步骤

引自:Diabetes Obes Metab. 2018 Aug;20(8):1911-1920.

3、结果

 
 

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3.1 入组人群基线特征

 
 

共筛选了47例患者,在31例随机化患者中,28例完成试验的患者构成了本研究人群(男性17例,女性11例,均为白种人)。完成试验的患者定义为在各治疗期结束时,接受至少一剂研究药物且有一项主要变量(低血糖时胰高糖素应答)的有效评估的随机化患者。

入组患者的平均年龄为74 ± 6岁,平均BMI为30.2 ± 4.7 kg/m2,平均HbA1c为51.5 ± 7.2 mmol/mol (6.9% ± 0.6%),平均空腹血糖为8.5 ± 1.6 mmol/L,平均病程为9 ± 7年,二甲双胍日平均剂量为1.6 ± 0.7 g。随机化后先接受DPP-4抑制剂、后给予安慰剂治疗的患者(n=15)与随机化后先接受安慰剂、后给予DPP-4抑制剂治疗的患者(n=13)在上述变量方面无差异(表1)。

表1:入组患者的人口统计学与基线特征

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3.2 早餐

 
 

3.2.1 | 血糖

DPP-4抑制剂组的空腹血糖显著低于安慰剂组(7.4 ± 0.3 vs 8.2 ± 0.3 mmol/L; P = .003)。进食早餐后,血糖水平增高,两组均于45-60分钟达到峰值。DPP-4抑制剂组早餐摄入后的血糖水平低于安慰剂组,其120分钟AUC血糖DPP-4抑制剂组为244 ± 22 mmol/L·min,安慰剂组为312 ± 28 mmol/L·min;P = .001)更低(图3)。

3.2.2 | 胰高糖素

空腹时两组间胰高糖素水平无差异。早餐后胰高糖素水平增高,两组均于30分钟达峰。DPP-4抑制剂组胰高糖素水平低于安慰剂组,其120分钟AUC胰高糖素更低(DPP-4抑制剂组为327 ± 127 pmol/L·min,安慰剂组为708 ± 115 pmol/L·min);P = .020(图3)。

3.2.3 | GIP 与 GLP-1

空腹时,DPP-4抑制剂组活性GIP (P < .001) 与活性GLP-1 (P < .001)水平显著高于安慰剂组(图3)。早餐后,活性GIP及 GLP-1均升高(图3),DPP-4抑制剂组活性GIP(AUC120min 9.1 ± 0.9 vs 4.4 ± 0.5 nmol/L·min;P < .001)与活性GLP-1(AUC120min 1.7 ± 0.2 vs 0.6 ± 0.1 nmol/L·min;P < .001)水平均高于安慰剂组。

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图3: 28例采用二甲双胍治疗的老年(≥65岁)2型糖尿病患者在接受添加DPP 4抑制剂(100mg,qd)或安慰剂治疗4周后,其早餐期间、胰岛素诱导的低血糖期间及午餐期间的血糖、胰高糖素、活性GIP和活性GLP-1水平

引自:Diabetes Obes Metab. 2018 Aug;20(8):1911-1920.

 
 
 

3.3 钳夹

 
 

3.3.1 | 血糖

在低血糖钳夹过程中两组间血糖水平匹配良好:150至180分钟的平均血糖在DPP-4抑制剂组为3.51 ± 0.03 mmol/L,安慰剂组为3.53 ± 0.02 mmol/L,210 至240分钟的平均血糖在DPP-4抑制剂组为3.15 ± 0.02 mmol/L,安慰剂组为3.13 ± 0.03 mmol/L(图3)。输注的葡萄糖量在DPP-4抑制剂组(21.3 ± 1.7 g)与安慰剂组(22.2 ± 1.7 g)之间无差异,而与DPP-4抑制剂组(0.53 ± 0.05 U/kg)相比,安慰剂组(0.68 ± 0.07 U/kg)输注的胰岛素轻微增加(P = .003)。

3.3.2 | 胰高糖素

当血糖钳夹于3.5 mmol/L时,DPP-4抑制剂组的胰高糖素上升趋势低于安慰剂组(P = .023),从而导致DPP-4抑制剂组(27.2 ± 1.7 pmol/L)180分钟时的胰高糖素水平低于安慰剂组(32.2 ± 2.1 pmol/L)(P = .009)。然而,当血糖进一步下降并钳夹于3.1 mmol/L时,DPP-4抑制剂组的胰高糖素对低血糖有更高的应答趋势(P = .057),致钳夹结束时的胰高糖素水平在两组间无显著差异(DPP-4抑制剂组为41.7 ± 3.4 pmol/L,安慰剂组43.2 ±2.2 pmol/L;P = .480)(图3)

3.3.3 | GIP 与GLP-1

DPP-4抑制剂组钳夹期间的活性GIP水平(150-240分钟,118 ± 9.8 vs 45 ± 4.1 pmol/L)与活性 GLP-1水平(150-240分钟,16.7 ± 1.7 vs 4.7 ± 0.7 pmol/L) 均高于安慰剂组( P< .001)。

4、讨论

 
 

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本研究显示,在以二甲双胍治疗为基础的老年(65-86岁)2型糖尿病患者中,与安慰剂相比,DPP-4抑制剂的治疗改善了低血糖时(3.1 mmol/L)的胰高糖素应答。

本研究的主要新颖之处在于,它扩展了既往在青年患者中进行的观察,从而清晰表明,当在老年患者中作为二甲双胍的联合治疗时,DPP-4抑制剂的应用维持了胰高糖素的反馈调节作用。由于老年患者低血糖时的胰高糖素反调节作用机制可能受损,因此,本研究为在老年患者中应用DPP-4抑制剂提供合理证据。

DPP-4抑制剂可降低餐后胰高糖素水平,该效应首次证实于2004年。如前文讨论的,该作用通过增加活性肠促胰素的水平而介导。本研究证实在DPP-4抑制剂调节胰高糖素的同时,维持了机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。这一现象最可能的解释是DPP-4抑制剂的葡萄糖依赖性,也就是当机体血糖水平降低时,DPP-4抑制剂促进胰岛素分泌的效应减弱。另一种可能的解释是DPP-4抑制剂的应用使GIP水平升高,有研究显示GIP可于低血糖期间维持胰高糖素分泌,故可总结为DPP-4抑制剂通过对GLP-1和GIP的调节,在高血糖时主要通过GLP-1抑制胰高糖素分泌从而降低血糖,在低血糖时通过GIP促进胰高糖素分泌,防止血糖过低(图4)。

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图4:正常条件下和使用DPP-4抑制剂时,循环葡萄糖(X轴:从低血糖到高血糖)与胰高血糖素分泌(Y轴:从低到高)的关系。DPP-4抑制剂在高血糖时(通过GLP-1)抑制胰高血糖素分泌,在低血糖时(通过GIP)增加胰高血糖素分泌。该效应导致空腹血糖和餐后血糖的降低并预防低血糖发生。

引自:Diabetes Obes Metab. 2018 Aug;20(8):1911-1920.

对钳夹期间2个血糖水平的胰高糖素应答的单独分析显示,当血糖水平降低至3.5 mmol/L时,与安慰剂组相比,DPP-4抑制剂组的胰高糖素水平更低,当血糖水平进一步降低至 3.1 mmol/ L时,胰高糖素水平在两组间无差异。既往在2型糖尿病患者中,采用GLP-1受体激动剂利西拉肽治疗期间,于血糖3.5 mmol/L时,以及采用GLP-1 受体激动剂艾塞那肽与阿必鲁肽治疗期间,于血糖4.0 mmol/L时,均观察到胰高糖素水平降低,但在上述研究中,当血糖水平进一步下降(<3.0 mmol/L)时胰高糖素反馈调节得以维持和体现。因此,我们可以提出这样一个假设,即在2型糖尿病患者接受肠促胰素治疗期间,血糖水平 ~3.5 mmol/L是接近胰高糖素水平下降的阈值。在我们当前的研究中,与安慰剂组相比,DPP-4抑制剂组在血糖为3.5 mmol/L而非3.1 mmol/L时出现胰高糖素水平降低的另一个可能的解释是第一次钳夹(3.5 mmol/L)是于进餐后进行的,当时的胰高糖素水平受到DPP-4抑制剂的影响保持较低水平,从而导致了遗留效应。

既往研究显示,老年人群发生低血糖时的胰高糖素反馈调节受损,这可能是老年患者低血糖风险升高的一个原因。老年人低血糖时胰高糖素应答受损的原因不明,可能与胰岛素敏感性增加以及低血糖时α细胞响应延迟有关。

在本研究中,我们还检测了活性GIP与GLP-1的水平。肠促胰素在进餐后由肠道释放,其生物活性形式可通过N-末端的抗体进行特异性检测。但肠促胰素在血液中很快被DPP-4抑制剂降解而失活。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性,减少肠促胰素的降解,从而增加内源性活性GLP-1和GIP的浓度,以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并调节胰高糖素水平,从而降低血糖。本研究的新颖之处在于,与安慰剂相比,采用DPP-4抑制剂治疗可增加低血糖钳夹期间循环中的活性GIP与GLP-1浓度,即在低血糖期间,DPP-4抑制剂对肠促胰素失活的阻止作用仍然得以保留。

基于上述研究结果,我们得出结论,在以二甲双胍治疗为基础的老年2型糖尿病患者中,DPP-4抑制剂治疗期间保留了低血糖(3.1 mmol/L)时胰高糖素反馈调节作用,这对于低血糖的预防具有重要意义,并有助于降低老年患者采用DPP-4抑制剂作为降糖治疗时的低血糖风险。

参考文献

Diabetes Obes Metab. 2018 Aug;20(8):1911-1920.

编辑:徐倩    审核:陈曦

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