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【骨科】骨松学会权威发布:维生素D及其类似物临床应用共识

 

作者:中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会
前言 

自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来,维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。随着维生素D受体和25OHD-1-α羟化酶在许多骨外组织中被发现,维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康,其多种骨骼外作用也逐渐被关注,维生素D已成为临床及基础研究的热点。然而,维生素D是如何被发现的?其是怎样代谢的?究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用?维生素D缺乏及其危险因素如何判断?维生素D及其类似物在佝偻病、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、慢性肾脏病和皮肤病等疾病中如何应用?如何监测维生素D的疗效?维生素D会中毒吗?这一系列关于维生素D及其类似物的问题亟待梳理。

为此,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的多名专家,撰写了维生素D及其类似物的临床应用共识,并撰写了与维生素D相关问题的系列述评,专家们反复修改、多易其稿,终于成文。近期将中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会微信公众平台和相关核心期刊刊出,敬请关注,仅供参考。

维生素D及其类似物的临床应用共识 - 医默相通msdp

自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来,维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。我国内分泌学先驱刘士豪教授和朱宪彝教授针对维生素D与钙磷代谢和骨软化的研究,以及由他们提出并命名的“肾性骨营养不良”得到了国际学者的广泛认可。维生素D及其相关制剂(或称类似物)的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。然而,维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在,全球约有超过10亿人群的血清25羟维生素D(25 hydroxyvitamin D,25OHD)水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30 μg/L(75 nmol/L)水平,因此维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。维生素D在体内经过两步羟化后形成1,25双羟维生素D[1,25-dihydroxyvitamin D,1,25(OH)2D] ,后者是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用,又被称为“D激素”或“活性维生素D”。近年来,有许多与维生素D结构相似且具有活性维生素D样作用的化学物质(活性维生素D类似物)被不断开发并应用于临床,特别是用于骨质疏松症、佝偻病、慢性肾脏病和皮肤病等疾病。随着维生素D受体(vitamin D receptors,VDR)和25OHD-1-α羟化酶(1α-hydroxylase,CYP27B1)在许多骨外组织中被发现,维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康,其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注,维生素D已成为临床及基础研究的热点。

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维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质,包括动物来源的维生素D3[胆骨化醇,cholecalciferol,化学名:9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3β-醇]和植物来源的维生素D2 [麦角固醇,ergocalciferol,化学名:9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇],化学结构见(图1)。维生素D在体内经25羟化酶的催化合成25OHD,是体内的主要贮存形式,反映体内维生素D的营养状态。25OHD经过1α位羟化成为1,25(OH)2D,是体内维生素D的主要活性代谢物,与组织中广泛存在的维生素D受体结合,发挥激素样作用,又称D激素。因此,维生素D亦被看作是激素原。维生素D及其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道中吸收,并抑制甲状旁腺素(parathyroidhormone, PTH)释放,维持血钙和磷水平正常,进而保证骨骼健康和神经肌肉功能正常。维生素D的骨骼外作用包括对肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面的影响。

图1 维生素D的化学结构
维生素D的化学结构 - 医默相通msdp

维生素D的发现源自1920-1930年对佝偻病的研究,维生素D缺乏、代谢异常或过量主要影响骨代谢和钙、磷稳态,D激素属于“钙调激素”之一。严重维生素D缺乏和代谢异常会导致佝偻病/骨软化症;维生素D不足与骨质疏松症及其骨折密切相关。推荐维持骨骼健康的循环25OHD水平应达到30 μg/L (75 nmol/L) 以上。同时,维生素D缺乏和作用不足还与多种疾病的发生发展相关联。老年人可能存在维生素D营养缺乏、活性维生素D的生成减少和作用不足,并容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加。

随着社会经济发展和生活方式变化,特别是户外生活、工作时间的减少,维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问题。流行病学资料表明维生素D缺乏在我国人群中普遍存在。近年来,维生素D与骨骼健康及多种疾病的联系受到了广泛重视,维生素D检测、补充和活性维生素D及其类似物使用日趋频繁,但所采用的制剂和方法各异。为指导公众科学获得充足的维生素D营养、合理补充维生素D和规范使用维生素D类似物,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的相关专家,著此共识,期作指引。

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人体维生素D主要来源于表皮中的7-脱氢胆固醇,在表皮经阳光中的紫外线(波长290~315 nm)照射后转变为维生素D3前体,经温促作用转换为维生素D3。维生素D的另一来源是食物,包括植物性食物和动物性食物,含维生素D2或D3的食物种类很少,植物性食物(如受阳光照射后的蘑菇)含有较丰富的维生素D2,而动物性食物(如野生多脂肪海鱼)含有较丰富的维生素D3。与外源性维生素D2或D3相比,内源性维生素D3在血液中的半衰期更长。维生素D2和D3为无活性形式,两者不能互相转化,统称为维生素D。维生素D需经两次羟化才能转变为1,25(OH)2D,成为具有生物活性的D激素。第一步羟化主要在肝脏完成,维生素D通过维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,DBP)的运输到达肝脏,在肝细胞内经维生素D-25羟化酶(25-hydroxylase,CYP2R1和CYP27A1)催化转变为25OHD,该过程为非限速反应。约85%~90%的25OHD在血液循环中与DBP结合,10%~15%与白蛋白结合,游离部分不足1%。由于与白蛋白结合部分容易解离,与游离部分一起被称为生物可利用的25OHD。第二步羟化主要在肾脏完成,肾小球滤液中的25OHD在DBP协助下进入肾小管细胞,在细胞内CYP27B1催化下,转变为1,25(OH)2D,该过程为限速反应,主要受PTH的调控,PTH刺激1α-羟化酶的合成。1,25(OH)2D被DBP运输到靶器官组织,如肠道、肾脏和骨骼,与这些组织细胞内的VDR结合后,上调或下调靶基因的转录,从而发挥其经典作用,包括促进肠道内钙和磷的吸收,以及促进肾小管内钙的重吸收,从而有利于骨骼矿化。此外,1,25(OH)2D还直接作用于成骨细胞,并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞,从而影响骨形成和骨吸收,并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡。

VDR除存在于肠道、肾脏和骨骼以外,还存在于许多其他组织,1,25(OH)2D作用于这些组织细胞内的VDR后,发挥许多非经典作用,包括抑制细胞增生、刺激细胞分化、抑制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细胞内抑菌肽合成、抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等。

1,25(OH)2D在发挥这些作用的同时,还激活靶细胞内的维生素D-24羟化酶(24-hydroxylase,CYP24A1),使25OHD和1,25(OH)2D转变为无活性的代谢产物,这是1,25(OH)2D的一种重要自身调节机制,其目的是防止1,25(OH)2D在靶细胞内的作用过强。此外,一些肾外组织也具有产生1,25(OH)2D的能力,这些组织表达CYP27B1,能将25OHD转变为1,25(OH)2D,与来源于血液循环中的1,25(OH)2D共同调节局部组织细胞的功能(图2)。

图2 维生素D的代谢途径

维生素D的代谢途径 - 医默相通msdp

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 维生素D缺乏的诊断标准

体内可检测到的维生素D代谢物约有40多种,其中25OHD是循环中存在最多的代谢物,可反映机体维生素D的营养水平。血清25OHD水平检测已被公认为反映维生素D状态的最合理指标。目前国际、国内多数机构和专家认为:血清25OHD<20 μg/L(50 nmol/L)为维生素D缺乏(deficiency),20~30 μg/L(50~75nmol/L)为维生素D不足(insufficiency),>30 μg/L(>75 nmol/L)为维生素D充足,<10 μg/L(<25 nmol/L)为严重缺乏。按照该标准,全球维生素D不足或缺乏相当普遍,约占总人口的50%~80%。中国不同纬度城市的调查显示,人群普遍存在维生素D不足或缺乏。我国五大城市1 436名健康人群横断面研究显示:血清25OHD平均水平为(19.87±8.14)μg/L,其中25OHD>30、20~30 μg/L及<20 μg/L的比例分别为11.7%、31.3%和57.0%。上海地区2 588名20~89岁人群中维生素D不足者男、女性分别为84%和89%,维生素D缺乏者分别为30%和46%,25OHD<10 μg/L(25 nmol/L)分别为2%和3.6%。对10 038名45~75岁的兰州城市居民检测,发现维生素D缺乏人群占75.2%。

 血清25OHD测定方法

血清25OHD浓度测定最早使用氚(3H)标记的25OHD进行竞争性蛋白结合分析(competi-tive proteinbinding assay,CPBA),但3H标记繁杂,且需要处理放射性废物(3H的半衰期很长),故该方法已被放弃。免疫层析法及酶联免疫法都是使用25OHD的特异性抗体进行分析,前者步骤简单,可以用于快速筛查;后者所获得的抗原-抗体复合物的信号经过酶联信号放大作用,比前者提高了灵敏度。化学发光法(chemiluminescentimmunoassay,CL)本质上也属于竞争性蛋白结合分析,无放射性污染,且仪器可自动化分析,避免了手工操作误差,节约成本,国内较广泛使用该方法。液相色谱与质谱串联分析(liquid chromatography-mass spectrometry/mass spec-trometry,LC-MS/MS)能够区分25OHD3、25OHD2及其他与25OHD分子结构相似的物质,该检测方法的特异性最高,且灵敏度也极高,可以认为是25OHD检测的“金”标准,但是检测耗费较大。

目前临床常用的血25OHD测定方法为化学发光法,该方法检测的成分不仅包括25OHD3,也包括25OHD2及25OHD代谢产物,但不包括1,25(OH)2D,所检测的成分能够代表体内维生素D营养状态。

 维生素D缺乏风险因素和筛查

维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。影响维生素D水平的因素很多,包括年龄、肤色、季节、地理纬度、海拔、日照时间、着装习惯、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。老年人皮肤维生素D合成量显著减少,同等程度日照合成维生素D的能力只有年轻人的30%,老年女性维生素D缺乏的风险比男性高1.5倍;黑色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素D合成,故肤色黑的人维生素D缺乏的风险更高;而季节、纬度和海拔不同,紫外线的照射时间与强度差异大,秋冬季比春夏季维生素D合成少;随着海拔升高,皮肤合成维生素D会相应的增加。另外,着装习惯和户外活动时间也影响皮肤维生素D的合成。使用防晒霜可使皮肤合成维生素D的总量明显下降。食用多脂鱼可补充维生素D,且野生三文鱼维生素D的含量比人工饲养者高。多项研究显示,城市对流层臭氧量高于农村,致城市居民维生素D缺乏风险明显升高,农村女性维生素D水平比城市女性高。同时,空气污染地区维生素D缺乏现象明显高于无污染地区,若孕期暴露于污染空气,可致胎儿脐带血维生素D水平降低,导致婴儿维生素D缺乏。超重和肥胖与维生素D缺乏风险存在相关性。长期使用某些药物,如苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等,可加快体内维生素D分解代谢而致维生素D缺乏。

此外,遗传因素也是影响维生素D代谢的原因之一。通过不同人种或者地区的研究,明确了血25OHD水平的差异与维生素D结合蛋白、7脱羟胆固醇还原酶(7-dehydrocholesterol reduc-tase)和25羟化酶的编码基因(上述蛋白质编码基因分别为GC、DHCR7和CYP2R1基因)的遗传变异具有高度相关性。已发现影响25OHD水平的3个重要风险位点,即GC基因rs2282679、DHCR7基因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位点;单个遗传变异位点可解释25OHD水平群体间差异的1%~4%,携带上述3个风险基因型位点的人群,更容易出现25OHD缺乏。此外,药物基因组学研究提示上述基因的遗传变异影响普通维生素D补充后的疗效。

虽然维生素D缺乏或不足在全球人群中非常普遍,但并不主张在人群普遍筛查血25OHD水平,而推荐在具有维生素D缺乏风险及需要维持合理维生素D营养状态的人群中进行血25OHD水平的筛查(表1)。

表1 建议筛查血25OHD水平的人群

建议筛查血25OHD水平的人群 - 医默相通msdp

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佝偻病(rickets)/骨软化症(osteomalacia)是生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病。17世纪中叶佝偻病在欧洲工业化国家广泛流行,一度成为危害儿童生命的主要原因,直到20世纪初维生素D的发现,才阐明了维生素D缺乏是佝偻病的病因。在儿童时期,骨骺生长板尚未闭合,生长板软骨矿化障碍导致特征性的骨骼畸形,称为佝偻病;成年后,生长板已闭合,骨重建部位新形成的类骨质矿化障碍,骨矿物质含量减少,致使骨骼易于变形和发生骨折,称为骨软化症。佝偻病多见于6个月至2岁的婴幼儿,可出现方颅,手镯、脚镯征,肋串珠,严重时出现鸡胸、O型腿或X型腿,生长缓慢。骨软化症早期症状不明显,逐渐出现乏力、骨痛、行走困难,严重者出现四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱等处的病理性骨折,身高变矮,甚至卧床不起。维生素D缺乏、维生素D代谢异常及作用异常是佝偻病和骨软化症的重要病因。

 维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症

维生素D缺乏和/或钙缺乏可导致佝偻病/骨软化症,又称营养性佝偻病。主要原因是患者缺少日照导致皮肤维生素D3合成不足。其他原因尚有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良,如胃肠切除、小肠吸收不良,肝胆疾病,慢性胰腺炎等。通常认为当血25OHD水平低于10 μg/L (25 nmol/L) 时,就可能引起维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症。此时,体内1,25(OH)2D相对不足,肠道钙吸收减少,血液中的离子钙水平偏低,刺激甲状旁腺素分泌,从而增加肠钙吸收及肾小管对钙的重吸收,但升高的甲状旁腺素抑制了肾小管对磷的重吸收,使血磷水平下降,骨骼矿化不良。

 维生素D代谢异常致佝偻病/骨软化症

1α羟化酶缺陷:常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良,另外可见于假性维生素D缺乏性佝偻病Ⅰ型(pseudo-vitamin D deficiency rickets type Ⅰ,PDDRI型),亦称维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型(vitaminD-dependant rickets type Ⅰ,VDDR Ⅰ型),为常染色体隐性遗传疾病。因编码1α-羟化酶的CYP27B1基因突变,使酶功能缺陷,导致1,25(OH)2D合成减少,肠道钙、磷吸收减少,出现低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进,轻微的低磷血症。血清1,25(OH)2D显著降低是该病的特征性生化改变。活性维生素D对该病具有良好的治疗效果。
25羟化酶缺乏:主要见于严重的肝功能损伤、药物诱导25羟化酶缺乏和遗传性25羟化酶缺乏,使25OHD生成障碍,导致佝偻病/骨软化症。

 维生素D作用异常致佝偻病/骨软化症

维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型(vitamin D-dependantrickets type Ⅱ,VDDR Ⅱ型),又称遗传性维生素D抵抗性佝偻病,为常染色体隐性遗传疾病,因编码维生素D受体的VDR基因突变,导致1,25(OH)2D不能发挥正常的生理功能。血液中1,25(OH)2D显著升高,约有2/3患者并发禿发。

 低血磷性佝偻病/骨软化症的维生素D代谢异常

成纤维细胞生长因子23(fibroblast growthfactor 23,FGF23)相关低血磷性佝偻病/骨软化症包括遗传性低血磷性佝偻病和肿瘤相关的骨软化症。此类疾病患者血液循环中高水平的FGF23抑制肾小管钠磷共转运蛋白的表达和功能,使尿磷排出增加,血磷下降。同时FGF23抑制1α-羟化酶的合成与活性,使血1,25(OH)2D水平不适当降低,肠道钙磷吸收减少,加重低磷血症,导致矿化障碍,发生佝偻病/骨软化症。

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骨质疏松症是以骨密度降低、骨组织微结构损伤,导致骨强度下降、骨折危险性增加为特征的全身性骨骼疾病。随着增龄,骨质疏松性骨折风险显著增加,同时易伴发肌少症,使患者的生活质量下降,甚至死亡风险增加。由于维生素D对骨骼和肌肉均发挥着重要的调节作用,其在骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用不容忽视。

1,25(OH)2D是重要的钙调节激素之一,增加肠道及肾脏钙吸收,促进正钙平衡。维生素D可通过升高血钙水平或直接作用于甲状旁腺,抑制甲状旁腺素分泌,减少继发性甲状旁腺功能亢进症的发生,进而减轻后者引起的过度骨吸收。此外,维生素D通过结合于成骨细胞和骨细胞核的VDR,作用于维生素D反应元件,能够调节多种基因的表达,包括骨钙素、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子-23、同源X染色体连锁的磷酸盐调节内肽酶(phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked,PHEX)、低密度脂蛋白相关蛋白-5(LDLreceptor related protein 5,LRP-5)等,影响骨构建、重建和矿化。此外,维生素D还调节骨骼肌细胞的增生、分化、肌管的大小,对肌肉量与肌功能发挥重要影响。

骨质疏松症的发生,取决于年轻时获得的峰值骨量和中老年阶段的骨丢失速率。研究表明,D激素是调节骨骼生长发育的重要内分泌激素,青少年阶段,合成及摄取足量的维生素D,能够促进骨骼构建与矿化,有助于获得较高的峰值骨量。此后,充足的维生素D帮助维持正钙平衡,减少骨转换失衡和骨丢失加速。多项研究显示维生素D缺乏与中老年人甲状旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丢失、跌倒和骨折风险升高相关。随机安慰剂对照研究显示,补充维生素D 800~1 000 IU/d,能够降低骨转换水平,减少骨丢失率,增加腰椎和髋部骨密度。另外,跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因,我国70岁以上人群,跌倒的发生率超过20%,每天补充700~1000 IU的维生素D,可明显降低老年人群跌倒的发生。Meta分析表明,维生素D及钙剂联合治疗能够降低老年人群骨折风险。

活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗中也发挥重要作用。临床上常用阿法骨化醇(1α羟维生素D)或骨化三醇[1,25(OH)2维生素D]。由于老年人群皮肤合成维生素D能力下降,肾脏对25OHD的1α羟化能力减弱,活性维生素D尤其适用于老年患者或有肾脏疾病的患者。研究显示,骨化三醇和阿法骨化醇能够改善肌肉功能和平衡能力,降低老年人跌倒风险。老年人群的系统综述显示,骨化三醇和阿法骨化醇能够降低骨吸收生化指标水平,增加骨密度。我国研究也显示,骨化三醇联合碳酸钙治疗,明显增加腰椎和股骨颈骨密度。也有研究表明,骨化三醇和阿法骨化醇能够降低跌倒和非椎体骨折的风险。

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 维生素D与2型糖尿病

人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)发生率增加有关,维生素D缺乏是T2DM患病的潜在危险因素。横断面研究提示在T2DM和代谢综合征人群中,维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能具有独立相关性。具有较高25OHD浓度者,空腹及糖负荷后2 h血糖水平均较低。纵向队列研究和Meta分析均显示较高维生素D摄入与T2DM发生风险降低存在关联性。观察性研究也揭示维生素D缺乏与糖尿病慢性并发症,如糖尿病性视网膜病变的发生有关。

然而,目前对于补充维生素D是否能降低或预防T2DM的发生并无肯定结果。多项双盲随机对照药物试验研究表明维生素D缺乏的糖尿病前期患者,短期或长期补充甚至是大剂量维生素D均不能降低其进展为T2DM的风险。

有关维生素D糖调节作用的机制包括:通过直接激活VDR或通过干扰胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛β细胞的功能;通过增强胰岛素受体与胰岛素反应,改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运;诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。此外维生素D也可通过间接调节钙稳态影响疾病的进展。最新研究表明活性维生素D通过下丘脑室旁核VDR,起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用。

 维生素D与心血管疾病

心脏及血管平滑肌中表达VDR及1α-羟化酶和24-羟化酶,维生素D可能通过影响或调节炎性反应细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用。维生素D可通过抑制PTH的分泌(PTH可降低脂肪分解)和增加血钙水平(钙会降低肝脏三酰甘油的形成和分泌)等途径改善血脂代谢。

低维生素D水平与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、卒中、心血管病死率和全因病死率等相关,是心血管疾病的独立危险因素。而补充维生素D对于血压、人群总体的全因病死率及心血管病发病率和病死率的影响存在争议;少量随机对照临床试验表明补充维生素D可以改善心衰患者的预后,但需要进一步确定维生素D缺乏与冠心病、心肌梗死之间是否存在因果联系。

 维生素D与肌力和跌倒

肌力下降是跌倒的诱因之一,已有研究发现补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险。维生素D既可通过VDR调节靶基因的转录,直接促进肌细胞发育,又可通过快速跨膜通路促进钙离子内流,增强肌肉收缩功能,也可调节血钙和磷水平间接影响肌肉的功能。观察性研究提示,严重维生素D缺乏者肌力下降,跌倒风险增加。随机对照试验结果表明,适量补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险,尤其是对基础维生素D水平较低的人群,若同时补充钙剂效果更显著,但具体剂量和疗程尚无定论。老年人群跌倒发生率高且后果严重,因此对老年人群补充适量的维生素D对改善肌力和减少跌倒更具价值。

 维生素D与免疫和肿瘤

1,25(OH)2D能够抑制T淋巴细胞的活化和增生,影响细胞因子的表达、诱导单核细胞的分化、增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞的成熟和分化。动物实验显示1,25(OH)2D可预防1型糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎-多发性硬化的发生,一项来自缺乏日光照射地区的研究提示,婴儿期补充维生素D能降低今后1型糖尿病的风险。补充维生素D有助于缓解系统性红斑狼疮、炎性反应性肠病的病情。动物实验和体外细胞培养研究均表明1,25(OH)2D促进细胞分化和抑制肿瘤细胞增生,且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性。多个对结、直肠癌患者的观察性研究表明,血清25OHD水平与癌症发生率呈负相关。但维生素D与肿瘤的相关性仍需要大规模的随机对照研究证实,特别是以防治肿瘤作为主要观察终点的研究。

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 维生素D缺乏

预防维生素D缺乏的一般措施:增加日照和富含维生素D食物的摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。通常,春、夏和秋季11∶00-15∶00将面部和双上臂暴露于阳光5~30 min(取决于多因素),每周3次即可达到预防目的。缺少日照时建议补充维生素D,维生素D2或维生素D3均可,二者在疗效和安全性方面无显著差别。


对维生素D缺乏高危人群,维生素D摄入量的推荐见表2。

表2 维生素D缺乏高危人群维生素D补充推荐
维生素D缺乏高危人群维生素D补充推荐 - 医默相通msdp

建议妊娠和哺乳期妇女补充维生素D 1 500~2 000 IU/d,而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是10 000 IU/d;建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药物的儿童和成人至少需要同年龄段2~3倍的维生素D方能满足需要。

维生素D缺乏的防治策略:对维生素D缺乏的防治,建议用普通维生素D2或D3制剂。不建议单次超大剂量补充维生素D的用法,不推荐用活性维生素D或其类似物纠正维生素D缺乏。

对0~1岁维生素D缺乏婴幼儿建议用维生素D2或D3 2 000 IU/d或50 000 IU/周,用6周以使血清25OHD水平达到30 μg/L(75 nmol/L)以上,继而以400~1 000 IU/d维持;对1~18岁的维生素D缺乏儿童和青少年,建议用维生素D2或D32 000 IU/d或50000 IU/周,用6周以使血清25OHD水平达30 μg/L(75 nmol/L)以上,继而以600~1 000 IU/d维持;对维生素D缺乏所有成年人,建议用50 000 IU/周或6 000 IU/d的维生素D2或D3 8周以使血清25OHD水平达30 μg/L(75 nmol/L)以上,继而以1 500~2 000 IU/d维持;对肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响维生素D代谢药物的患者,建议用高剂量(常规剂量的2~3倍,至少6 000~10 000 IU/d)的维生素D治疗维生素D缺乏,以达到血清25OHD水平在30 μg/L(75 nmol/L)以上,继而以3000~6 000 IU/d维持。

在有“肾外”产生1,25(OH)2D的疾病(如结节病、结核病)的患者,用维生素D治疗期间,建议监测血清25OHD水平和血、尿钙水平,以防止高钙血症。

对有原发性甲状旁腺功能亢进症并发维生素D缺乏的患者,建议酌情考虑维生素D治疗,且建议监测血清钙水平。

启动维生素D治疗后3~6个月,再检测血清25OHD水平,以判断疗效和调整剂量。

 佝偻病/骨软化症

预防营养缺乏性佝偻病/骨软化症需保证足够的维生素D与钙的营养。充足日照是预防维生素D缺乏最为安全和经济有效的办法。缺乏日照时建议补充维生素D预防维生素D缺乏,补充剂量参见上节内容。

维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后,常有显著疗效。维生素D缺乏的治疗剂量参见上节内容。胃肠吸收不良的患者口服维生素D的需要量更大,或采用肌肉注射方式。建议将25OHD水平至少提高到20 μg/L(50 nmol/L)以上,最好达到30 μg/L(75 nmol/L)以上。应适当补充钙剂保证人体每日钙需要量。可监测血钙以及尿钙排出量,以便调整维生素D剂量。

PDDR Ⅰ型或VDDR Ⅰ型的治疗在活性维生素D及其类似物上市之前,通常用普通维生素D2万~10万IU/d,但效果不好且易导致体内大量维生素D蓄积。目前常采用阿法骨化醇0.5 ~1.5 μg/d或骨化三醇0.5~1.0μg/d治疗,同时补充适量钙剂。活性维生素D治疗能使PDDR Ⅰ型佝偻病完全痊愈,患儿的生长速度趋于正常。VDDR Ⅱ型患者,由于体内维生素D受体抵抗,需要更大剂量的阿法骨化醇或骨化三醇,甚至需要静脉补充钙剂维持血钙稳定。

FGF23相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。采用中性磷酸盐溶液补充磷,骨化三醇剂量为儿童20~30 ng/(kg·d),成人0.50~0.75μg/d,分两次服用。如使用阿法骨化醇,其剂量约为骨化三醇的1.5倍。此类患者通常无需补充钙,除非存在显著的钙缺乏。治疗中需注意监测血钙磷、尿钙磷和血甲状旁腺素的水平。

 甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism,简称甲旁减)是一种少见的内分泌疾病,因甲状旁腺素产生减少导致钙、磷代谢异常,以低钙血症、高磷血症伴PTH水平降低或在不适当的正常范围内为特征,临床上可表现为手足搐搦、癫痫发作,可并发颅内钙化及低钙性白内障等慢性并发症。甲状腺手术是成年起病甲旁减的最常见病因,其经典治疗为长期口服钙剂和维生素D制剂。

除了每日补充元素钙1.0~3.0 g(分次服用)外,维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收,在甲旁减的长期治疗中具有重要地位。各种维生素D制剂在甲旁减患者中的使用剂量如下:

骨化三醇[1,25(OH)2D]:常用剂量为0.25~2.0 μg/d,但也有患者需要更大的剂量。由于半衰期短,剂量超过0.75 μg/d时建议分次服用;停药后作用消失也较快(2~3 d)。

阿法骨化醇[1α(OH)D3]:常用剂量为0.5~4.0 μg/d,其升高血钙的作用弱于骨化三醇,剂量大约为骨化三醇的1~2倍,半衰期长于骨化三醇,可每日一次服用;停药后作用消失约需1周。

普通维生素D(维生素D2或D3):由于PTH作用缺乏,单独用于甲旁减治疗时需要很大的剂量,且不同患者间剂量变异范围较大,治疗剂量1万~20万U/d,维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长(2~3周),使用剂量较大时可在人体脂肪组织内蓄积,停药后需要更长的时间(2周~4个月)才失效,尤需警惕高钙血症的风险。此外,对于以活性维生素D或PTH1-84为主要治疗方案的患者,推荐每日补充普通维生素D 400~800 IU,也可根据血清25OHD维生素D水平补充普通维生素D以避免维生素D缺乏或不足。

双氢速变固醇(dihydrotachysterol):常用治疗剂量为0.3~1.0mg/d(每日一次),停用后作用消失时间约为1~3周。国内目前无此制剂。

钙剂和维生素D制剂的剂量应个体化,必须定期监测血钙磷水平以及尿钙排量,治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围,同时避免高钙尿症。噻嗪类利尿剂可以促进肾小管对钙的重吸收,减少尿钙的排出,联合低盐饮食适用于尿钙水平明显升高的患者。

 骨质疏松症

普通维生素D常作为骨骼健康的基本营养补充剂,但补充普通维生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒风险的作用尚存争议。建议骨质疏松症患者接受充足的阳光照射,促进皮肤合成内源性维生素D。日照不足者可每天补充600~1 000 IU的普通维生素D,也有研究表明对于维生素D缺乏患者每天补充更大剂量的维生素D(>2 000 IU/d),可增加骨密度。建议定期监测患者血清25OHD和甲状旁腺素水平,以指导调整普通维生素D的补充剂量,建议至少将血清25OHD浓度调整到20 μg/L(50 nmol/L)以上,最好在30 μg/L(75 nmol/L)以上,以防止维生素D缺乏引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨密度的降低。部分研究显示,每天补充700~1 000 IU普通维生素D,能够降低跌倒风险。就骨质疏松症的防治而言,不建议患者常规单次补充超大剂量(>500 000 IU/年)的普通维生素D,有研究显示其可导致老年人跌倒风险升高。若患者血清25OHD浓度超过150 μg/L(375 nmol/L)则可能出现维生素D中毒。

活性维生素D及其类似物是经过羟基化的维生素D类似物,属于骨质疏松症的治疗药物,推荐用于年龄在65岁以上或血清肌酐清除率小于60 mL/min者。临床应用的活性维生素D及其类似物包括骨化三醇和阿法骨化醇等。活性维生素D能够增加肠钙吸收,减少继发性甲状旁腺功能亢进,抑制骨吸收,轻度增加患者骨密度、降低跌倒风险、减少椎体或非椎体骨折风险。活性维生素D可以与其他抗骨质疏松药物联合使用。建议骨质疏松症患者服用骨化三醇的剂量通常为0.25~0.5 μg/d,阿法骨化醇的剂量为0.25~1.0 μg/d。对于明显缺乏维生素D的骨质疏松症患者,必要时可予普通维生素D以纠正维生素D的营养缺乏,同时给予活性维生素D以发挥其对骨质疏松症的治疗作用。需要注意的是,使用活性维生素D的患者,不能根据血清25OHD浓度调整药物剂量,而可依据血清PTH水平及骨转换生化指标,评估药物的疗效。

无论使用普通维生素D,还是活性维生素D制剂,或者两者联合使用,都建议定期监测患者血清钙及24 h尿钙浓度,根据其水平调整药物剂量,以避免药物过量所引发的高钙血症或高尿钙的发生,以保证治疗的安全性。

艾地骨化醇(eldecalcitol,ED-71)是新型维生素D类似物,其与1,25(OH)2D相比,血清半衰期更长,抑制破骨细胞的活性更强,使骨密度增加的幅度更明显,已在国外上市用于骨质疏松症防治。

 慢性肾脏病-矿物质和骨异常

维生素D代谢异常是慢性肾脏病-矿物质和骨异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)发生机制中的关键环节。维生素D代谢异常及CKD-MBD可发生于CKD早期,并贯穿于肾功能减退全过程,其与患者并发症及病死率增加密切相关。合理应用活性维生素D及其类似物有助于治疗CKD-MBD,改善患者生存质量。

活性维生素D及其类似物在CKD-MBD的应用:活性维生素D及其类似物主要用于CKD继发甲状旁腺功能亢进症的治疗。由于CKD-MBD患者钙、磷和甲状旁腺素间关系复杂且相互影响,因此应用活性维生素D时,应动态观察钙、磷和PTH变化,并综合判断。目前常用于CKD-MBD的维生素D制剂主要有骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇(paricalcitol)等,应用上述药物将血PTH、钙、磷等维持在目标范围。CKD 3~5期非透析患者适宜的PTH水平目前尚不清楚,需对患者PTH水平进行早期监测和动态评估,建议将升高的血磷降至接近正常范围,且避免高钙血症。CKD 5D期(5期且已透析)患者PTH水平应维持于正常上限的2~9倍。

对CKD 3~5期非透析患者,如PTH水平高于正常,建议首先积极控制高血磷、低血钙和维生素D缺乏等因素。对CKD 4~5期非透析患者,当发生严重且进展性甲状旁腺功能亢进时,可使用骨化三醇或其类似物。近来研究显示帕立骨化醇对CKD非透析患者心血管事件无益,且增加高血钙风险。鉴于维生素D类似物缺乏随机对照研究证明其在CKD预后中的获益,且有增加高钙血症的风险,PTH水平轻中度升高可能是机体的适应性反应,故建议骨化三醇或其类似物主要用于CKD 4~5期并发重度进展性继发性甲状旁腺功能亢进者。

CKD 3~5D期患者使用活性维生素D或其类似物,建议从小剂量开始,如骨化三醇0.25 μg/d或阿法骨化醇0.25 μg/d或帕立骨化醇1.0 μg/d,并根据PTH、钙、磷水平调整剂量(增加或减少原剂量的25%~50%)。CKD 5D期患者,如PTH水平超过目标值或在目标范围内进行性升高,建议使用活性维生素D制剂,如骨化三醇0.25~0.5 μg/d或阿法骨化醇0.25~1.0 μg/d或帕立骨化醇1.0~2.0μg/d。如使用活性维生素D并调整剂量后,PTH仍超过目标值,可间断使用较大剂量活性维生素D冲击治疗,如骨化三醇2.0~4.0 μg/次,每周2~3次,并根据PTH水平调整剂量。

使用活性维生素D制剂治疗前后应监测患者钙磷水平:CKD 3~5期非透析患者,使用活性维生素D制剂后每个月监测血钙磷水平连续3个月,以后每3月1次;每3个月监测1次PTH水平。CKD 5D期初始或大剂量使用活性维生素D制剂者,建议第1个月每2周监测l次血钙、磷水平,以后每个月1次;全段PTH水平在开始3个月每个月监测1次,以后每3个月1次。如PTH水平低于正常上限的一半,或出现高钙、高磷血症时,建议活性维生素D制剂减量或停用。

活性维生素D与CKD-骨质疏松:CKD 3~5D期患者,容易并发骨质疏松,甚至骨质疏松性骨折,髋部、股骨颈和桡骨远端低骨密度可预测CKD 3~5D期患者的骨折风险,故建议CKD患者重视骨密度测定,以帮助治疗决策。

并发骨质疏松和/或高骨折风险的CKD患者,可考虑使用骨化三醇或其类似物,但需结合CKD分期,并综合考虑血钙、磷和PTH水平:CKD 1~2期患者,可参照普通人群,给予钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物;CKD 3~5期非透析患者,如PTH在正常范围,应参照骨代谢状态或骨活检结果,决定是否予活性维生素D;CKD 3~5期非透析患者,如果PTH进行性升高或高于正常值上限,建议使用活性维生素D;CKD 5D期患者,根据PTH水平,调整活性维生素D的剂量及给药方法,使PTH水平达到目标值。

 维生素D类似物在皮肤疾病中的应用

人工合成的维生素D类似物卡泊三醇(calcipotriol)是一种选择性维生素D受体激动剂(vitamin D receptor agonist,VDRA),与VDR结合发挥一系列生物学效应,如控制炎性反应、调节免疫应答、抑制角质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。其外用制剂被广泛应用于银屑病、鱼鳞病、掌跖角化病等皮肤病的治疗。卡泊三醇软膏一般用于头皮、面部、皮肤皱褶处以外部位的皮损,搽剂则主要用于头皮部位病灶。卡泊三醇治疗银屑病的使用方法是取软膏/搽剂少量涂于患处皮肤,早晚各一次。一般用药2周起效,6~8周疗效最佳,可使半数以上寻常型银屑病患者皮损完全消退或显著改善。若患者单用卡泊三醇搽剂,则每周用量应少于60 mL。当患者单用软膏,或同时使用软膏和搽剂时,每周卡泊三醇总量不应超过5 mg,按0.005%浓度计算,即100 g卡泊三醇软膏(1 mL卡泊三醇搽剂相当于1 g软膏)。

安全性方面,按照规范的方法,在合适的部位外用适当剂型、剂量的卡泊三醇不会导致高钙血症。一旦发生高钙血症,停药3 d后即可缓解。并发肾功能不全、与环磷酰胺合用易导致高钙血症,绝大多数成人患者,每周外用100 g以内的软膏或搽剂不会引起血钙升高。卡泊三醇禁用于高钙血症者。

有研究提出孕妇及哺乳期妇女外用该药应控制在3~4周、每周25~50g以内。儿童外用卡泊三醇的安全性目前尚未完全确定,故儿童外用卡泊三醇时应更为谨慎。老年患者使用剂量可参照成人水平。

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普通维生素D安全剂量范围宽,人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素D,少有因普通维生素D摄入过量导致中毒的报道。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小,不需常规监测血钙及尿钙。尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标,一般认为24 h尿钙大于7.5 mmol(300 mg)为高钙尿症。尿钙受多种因素的影响,在服用维生素D的人群中,不能简单地认为尿钙升高就是维生素D中毒,典型的维生素D中毒通常表现为高血钙及其相关症状,如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等。

通常可通过检测血清25OHD浓度判断是否存在维生素D中毒。尽管不同研究间差异很大,导致维生素D中毒的血25OHD水平常在224 μg/L(560 nmol/L)以上,其对应的维生素D补充剂量多超过每天30 000 IU,且应用时间较长。对于健康人群,25OHD水平不宜超过150 μg/L(375 nmol/L),否则中毒风险增加。

过量补充维生素D可能导致尿钙升高,尿钙持续超过10 mmol/d(400 mg/d)可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。然而,由于普通维生素D的安全剂量范围很广,常规剂量补充普通维生素D一般不增加肾结石和肾钙盐沉着、进而损害肾功能的风险。同时常规剂量补充维生素D也不增加心脑血管事件风险,甚至可能有保护作用。维生素D缺乏和过量都可能与血管钙化的发生相关。

活性维生素D及其类似物(骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等)导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D,特别是联合补充钙剂时。活性维生素D剂量越大,发生高钙血症的风险越高。

活性维生素D的半衰期短,一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙,应立即减量或停药,特别需要注意同时减少钙剂和含钙食物的摄入,血钙水平多数能很快恢复。对于需要长期使用活性维生素D治疗的患者,建议在启动治疗后的1、3及6个月分别监测尿钙磷及血钙磷水平,此后建议每年监测两次血钙磷、尿钙磷及肾功能,以确定长期治疗方案的安全性。慢性肾功能不全需持续透析的患者,无法测定尿钙磷,使用活性维生素D期间需动态监测血PTH、血钙、血磷是否控制达标,并每年监测异位钙化情况,根据结果及时调整药物剂量。

综上所述,维生素D总体安全性好。使用常规剂量普通维生素D一般不需要监测血钙和尿钙;在长期使用活性维生素D、维生素D联合钙剂及其用于CKD患者时,则需要更加关注其安全性。

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维生素D及其类似物目前已广泛用于健康促进、疾病预防和治疗。充足日光照射是预防维生素D缺乏最安全、价廉和有效的手段。对不能充分日照或维生素D营养不足者可补充维生素D。维生素D是防治骨质疏松症的基本健康补充剂。活性维生素D及其类似物在临床上也常被用于佝偻病/骨软化症、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、CKD-MBD和皮肤疾病等。维生素D及其类似物的使用需要注意其安全性,监测血、尿钙水平,防止维生素D中毒。尽管维生素D对钙、磷代谢调节和骨骼以外的作用被不断发现,但其在糖尿病、肿瘤、免疫疾病和感染性疾病防治中所需的剂量和效果尚不确定。随着未来研究的深入,期待更多新型维生素D制剂和新的药物适应证被不断开发和应用。


《维生素D及其类似物的临床应用共识》编写组名单
顾问:  孟迅吾 徐苓 廖二元 朱汉民 黄公怡 周学瀛 陶天遵
组长:  夏维波
副组长:章振林 林华 金小岚 余卫 付勤
秘书:  李梅 王鸥 袁凌青


成员: (按姓氏笔划排序)
丁悦 王鸥 付勤 宁志伟 邢小平
朱梅 刘建民 刘跃华 李玉坤 李梅
吴文 余卫 张克勤 陈德才 林华
岳华 金小岚 侯建明 姜艳 袁凌青
袁群生 夏维波 盛志峰 章振林 董进
程群 谢忠建 裴育
编写组作者单位:
北京协和医院(孟迅吾、徐苓、周学瀛、夏维波、余卫、邢小平、刘跃华、李梅、袁群生、王鸥、姜艳)
北京医院(黄公怡)
中国人民解放军总医院(裴育)
北京朝阳医院(宁志伟)
上海交通大学附属第六人民医院(章振林、岳华)
上海华东医院(朱汉民、程群)
上海交通大学医学院附属瑞金医院(刘建民)
上海同济大学附属同济医院(张克勤)
南京大学医学院附属鼓楼医院(林华)
成都军区总医院(金小岚)
中国医科大学附属盛京医院(付勤)
中南大学湘雅第二医院(廖二元、谢忠建、袁凌青、盛志峰)
福建省立医院(侯建明)
天津医科大学总医院(朱梅)
河北医科大学第三医院(李玉坤)
广东省人民医院(吴文)
中山大学孙逸仙纪念医院(丁悦)
四川大学华西医院(陈德才)
哈尔滨医科大学附属第二医院(陶天遵)
山西医科大学第一医院(董进)


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