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一胖毁所有?7个脂肪因子与骨关节炎之间不得不说的事

 

7个脂肪因子与骨关节炎之间不得不说的事-医默相通MSDP

 

骨关节炎是一种退行性病变,与此同时,与关节的炎症和代谢失衡相关的生物力学负荷,也强烈地推动了疾病的发生和发展。肥胖是疾病发作的主要危险因素,机械因素增加了疾病进展的风险。此外,炎症介质,特别是脂肪组织来源的细胞因子(更好地称之为脂肪因子),在肥胖和骨关节炎之间起关键作用。为此,来自西班牙圣地亚哥国立大学临床医院的Francisco等人进行了系统性综述,总结了7个脂肪因子在软骨和骨骼功能中的作用,强调其对关节稳态失衡的影响,借以阐明其在骨关节炎发病机制中的作用。

 

7个脂肪因子在软骨和骨骼功能中的作用-医默相通MSDP

 

1瘦素

由于关节负荷过重,肥胖与OA进展的相关性越来越大。滑膜液及严重关节炎软骨中的瘦素水平及其基因表达均与重度OA患者的BMI水平有显著相关性;且有性别差异。此外,极度肥胖与瘦素信号传导障碍相关,从而诱导软骨下骨改造,而不改变系统炎症细胞因子水平或OA发生率。注射外源性瘦素能够通过中枢或外周神经系统分别产生对骨形成的抑制或促进作用。在人体,肥胖者体内高的瘦素水平被认为对骨折风险具有保护作用,但是在瘦素抵抗和超重情况下则会导致比较差的骨骼健康状态。锻炼可以预防骨丢失、改善骨骼生物力学性能,这主要是通过调节瘦素水平、抑制炎症因子和增加骨骼肌得以实现。

因此,瘦素已被报道为OA发病机制中的关键因素。在文章作者所在小组的一项研究中发现,与健康对照组相比,OA患者的髌下脂肪垫(IPFP)和滑膜液(SF)中瘦素的表达水平更高。已经在成年人关节软骨中检测到功能性瘦素受体(Ob-R)异构体,且OA患者软骨中的瘦素水平要高于正常软骨。因此,SF中的瘦素水平与OA的影像学严重程度相关,提示瘦素可作为OA定量检测的潜在生物标志物。感知COX-2表达、瘦素单独或联合IL-1产生PGE2IL-6IL-8,阐明了瘦素在OA软骨中增强促炎介质产生所发挥的作用。此外,瘦素能通过活化NF-κB、蛋白激酶PKCMAP通路直接诱导基质金属蛋白酶(MMPs)如MMP-1MMP-3MMP-13OA患者软骨中的表达。在炎症关节,瘦素通过感知一类负责白细胞和单核细胞浸润的粘附分子,即血管细胞粘附分子(VCAM-1的表达,延续软骨退化的过程。

 

2脂联素

脂联素已证实与OA的进展有关。以下人群中血清和血浆中的脂联素水平明显升高:OA患者vs.正常人群,侵蚀性骨关节炎患者vs.非侵蚀性患者,以及在影像学最严重的OA患者中。此外,血清脂联素水平、OA生物标记物和局部滑膜炎症之间的关联已得到证实。OA滑膜液中可检测出脂联素,这与蛋白聚糖降解有关。该脂肪因子可由关节中的滑膜成纤维细胞、IPFP、骨赘、软骨和骨组织产生。在OA软骨和人类原代软骨细胞中,脂联素可导致NOIL-6IL-8VCAM-1TIMP-1MMP-1,-3-13的合成增加。

 

3抵抗素

抵抗素刺激成骨细胞增殖,且其表达在成骨细胞分化过程中通过PKCPKA信号通路增强。在软骨细胞中,抵抗素通过NF-κBCCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)β上调一些细胞因子和趋化因子(TNF-α、IL-6IL-12)。此外,在人类OA软骨细胞中通过NF-κBCREBAMPKSIRT1,低剪切应力调控抵抗素介导的COX-2表达,揭示了机械剪切应力和抵抗素活动之间的相互作用。

在创伤性关节损伤后抵抗素在血清和滑膜液中增加,在OA患者中相比无影像学OA征象的健康对照组也有增加。OA患者滑膜液中的抵抗素水平也被证实有升高,这与其从OA软骨中释出有关。值得注意的是,在滑膜液中,抵抗素与IL-6MMP-1MMP-3的水平呈正相关。考虑到抵抗素的促炎作用及其与肥胖的关系、以其对骨代谢和软骨活性的影响,该脂肪因子可能是另一个将肥胖、炎症和OA联系在一起的潜在因素。

 

4内脂素

已有报道内脂素的循环水平在代谢性疾病和炎症中增高。在软骨水平,内脂素可增加PGE2MMP和带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解整链蛋白金属蛋白酶(ADAMTS)的生成,表明这种脂肪因子具有破坏性的作用。不同的关节结构,即IPFP、滑膜和骨赘,均促进了OA患者局部内脂素的生成。

 

5脂质运载体-2(LCN2)

脂质运载体-2LCN2)是一种在关节组织中表达的具有力学响应的脂肪因子,其表达受炎症介质的诱导。在成骨细胞,机械负荷的缺失诱导了LCN2的表达,因此,LCN2的水平与老年人骨折风险增加及骨骼微环境均有关。炎症因子TNF-α和IL-17也会提高成骨细胞中LCN2的水平。此外,LCN2水平在OA滑膜液和OA软骨中是增高的。LCN2通过阻断MMP-9自我降解参与到软骨细胞的降解过程中。

 

6Chemerin

是一种强大的趋化脂肪因子,其表达与人体BMI及肥胖有关,在肥胖和T2DM沙鼠的脂肪组织中被上调。Chemerin在成骨细胞中也有表达,在成骨细胞分化过程中也可能发挥作用。

 

7Apelin

与健康人群相比,ApelinOA患者的滑膜液中水平较高,表明与疾病的严重程度呈正相关。Apelin已被证实可刺激软骨细胞增殖和刺激代谢分解因子如MMP-1-3-9IL-1β的体外表达增加。关节腔内注射Apelin可上调MMP-3-9IL-1β的表达,降低胶原蛋白Ⅱ的水平。此外,注射Apelin可显著增加ADAMTS-4-5 mRNA水平并消耗关节软骨中的蛋白多糖。

 

 

关节组织进行性退变和骨关节炎进展的关键因素-医默相通MSDP

 

现有证据表明局部和全身促炎介质及细胞因子是关节组织进行性退变和骨关节炎进展的关键因素,许多研究也表明关节机械应力(异常、改变或伤害性负荷)增加了关节细胞中促炎因子的表达。但是,生物力学因素和炎症之间的确切关系尚未完全明确。肥胖,OA主要危险因素之一,与低度慢性炎症状态(一种常见于OA的基本特征)也有相关性。脂肪因子是多功能的分子,它由脂肪细胞、关节中的软骨细胞和其他类型细胞(包括免疫浸润细胞)合成并上调,在促进和维持炎症过程以及ECM降解中均发挥着主导作用。通过本文中的研究表明,脂肪因子是关节稳态失衡及骨关节炎发展的关键因素。然而,脂肪因子网络的很多方面仍然不甚明了,特别是在与炎症通路、软骨力学及代谢过程,以及骨骼疾病之间的相互作用方面。进一步深入了解调节外周和中枢脂肪因子活性的具体机制可能对未来骨关节炎的治疗大有裨益。

 

 

参考文献:

Francisco, Vera, et al. "Biomechanics,obesity, and osteoarthritis. The role of adipokines: When the leveebreaks." Journal of Orthopaedic Research (2017). 

 

编辑:徐倩     审核:劳伟杰

 

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