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疼痛非小事,阶梯化用药需遵循——曲马多与骨关节炎全因死亡率的关系

2019-03-21 医默相通

 

骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种常见的退行性疾病,主要临床表现包括疼痛及功能障碍等,对OA患者来说,目前几乎没有绝对安全有效的治疗方法。因此,主要目标是控制疼痛,同时避免严重的治疗不良反应。曲马多是一种弱阿片类药物,被认为是传统的阿片受体激动剂治疗疼痛的潜在替代品。

当前美国骨科医师指南强烈推荐曲马多和NSAIDs治疗症状性膝OA。2012的美国风湿病学会指南有条件地推荐曲马多与NSAIDs作为膝OA的一线治疗方法。从2003年到2009年,曲马多在美国用于治疗膝OA的处方比例从5%增加到10%。一项荟萃分析显示曲马多与NSAIDs相比,用于减轻OA患者疼痛的作用差异无统计学意义。但曲马多与更多的阿片类药物相关不良事件(如恶心,头晕,便秘,呕吐,嗜睡,疲倦,头痛)有关。少数研究提示了曲马多与其他镇痛药物相比和全因死亡率之间的关系,但目前的证据尚无定论。

JAMA最新发表的一篇文章指出:在50岁及以上OA患者中,与常规处方NSAIDs相比,随访1年后,曲马多的初始处方与显著更高的死亡率相关。研究设计采用倾向评分匹配的队列研究,选取2000年1月至2015年12月期间,在英国健康网络数据库中诊断为OA的,年龄至少50岁的患者,随访至2016年12月。目的在于探明曲马多处方与OA患者全因死亡率的关系。入组患者的具体药物暴露情况及样本量:曲马多的初始处方(n = 44451),萘普生(n = 12397),双氯芬酸(n = 6512),塞来昔布(n = 5674),依托考昔(n = 2946),可待因(n = 16922),如图1所示。最终结果发现:倾向评分匹配后,纳入了88902例患者(平均[SD]年龄,70.1 [9.5]岁; 61.2%是女性)。

图1. 2000年至2015年,英国健康改善网络数据库中,对膝关节,髋关节或手部OA的患者使用曲马多,萘普生,双氯芬酸,塞来昔布,依托考昔和可待因的处方率。

在为期1年的随访期间,在曲马多组中有278人死亡(23.5 / 1000人-年),萘普生组中有164人死亡(13.8 / 1000人-年),(差异率,9.7例死亡/ 1000人-年[95%CI,6.3-13.2]; 风险比[HR],1.71 [95%CI,1.41-2.07]),与双氯芬酸相比(36.2 / 1000 vs 19.2 / 1000人-年; HR,1.88 [95%CI,1.51-2.35]),曲马多的死亡率较高。与塞来昔布和依托考昔相比,曲马多也具有较高的全因死亡率相关性,分别是(31.2 / 1000 vs 18.4 / 1000人-年; HR,1.70 [95%CI,1.33-2.17])和(25.7 / 1000 vs 12.8 / 1000人-年; HR,2.04 [95%CI,1.37-3.03])。在曲马多和可待因之间观察到全因死亡率的显著性差异没有统计学意义(32.2 / 1000 vs 34.6 / 1000人-年; HR,0.94 [95%CI,0.83-1.05]),如图2所示。

 

图2. 用于骨关节炎治疗时,经过倾向评分匹配队列之后与其他五种药物相比,曲马多初始处方后全因死亡率。


   

这项研究发现,与使用NSAIDs治疗OA相比,曲马多的初始处方与随访一年后的全因死亡率增加显著相关,在曲马多和可待因之间观察到死亡率的差异无统计学意义。但需要注意的是初始处方曲马多的患者在倾向性评分匹配之前具有更多的合并症负担,这些可能会混淆结果。因此,应该谨慎解释目前的发现,并且需要进一步的研究。口服NSAIDs(非选择性NSAIDs和COX-2抑制剂)是全世界用于治疗OA的主要镇痛药物,但是其安全性,主要包括心血管和胃肠道风险,需要引起关注。

曲马多是一种弱阿片受体激动剂,相比NSAIDs,它引起相关的严重心血管疾病及胃肠道不良反应的风险相对较低,而且与其他阿片类药物相比,具有较低的成瘾性、呼吸抑制及抑郁症风险。作者认为,就目前研究结果来看,由于曲马多与OA患者全因死亡率增加可能相关,因此安全性受到质疑。就曲马多本身而言,它与死亡率相关的生物学机制尚不清楚。曲马多可能激活μ阿片受体,抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取,后者可能导致神经系统特有的不良反应(即5-羟色胺综合征和癫痫发作)。曲马多患者饮酒或者与其他中枢神经系统抑制药物同时使用时,可能发生致命的中毒或呼吸抑制。同时,曲马多还可能增加术后患者谵妄的风险,有增加死亡率的趋势。此外,曲马多可能增加低血糖、低钠血症、骨折及跌倒的风险,从而导致死亡风险增加。这项研究有一些局限性,比如有16.4%-29.7%的死亡原因无法确定,不能完全评估曲马多与死亡风险的关系,而且使用曲马多的患者大多年龄较大,BMI较高,本身死亡风险较高等。也就是说,这些研究的结果可能容易受到混淆因素的影响,还需要进一步的研究来确定这种关联。

参考文献

Zeng, Chao, et al. "Association of Tramadol With All-Cause Mortality Among Patients With Osteoarthritis." Jama 321.10 (2019): 969-982.

编辑:高蕾      审核:徐倩  汤才华

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